华人团队研发肝癌早期检测的无创新方法 | 热心肠日报

今天是第1183期日报。

华人团队：肝细胞癌早期检测新方法

Gut[IF:17.943]

① 利用5hmC-Seal技术获得循环无细胞DNA（cfDNA）中的5-氢氧甲基胞嘧啶（5hmC）全基因组测绘；② cfDNA样本来自2552位中国受试：1204位肝细胞癌（HCC）患者、392位慢性乙肝病毒（CHB）携带者或肝硬化（LC）患者、958位健康受试和肝脏良性病变患者；③ 依据巴塞罗那临床肝癌分期系统可精确区分早期HCC（stage 0/A）和非HCC；④ 并可高效区分早期HCC和CHB/LC病史，诊断性能优于甲胎蛋白（AFP）；⑤ 该诊断模型不受吸烟、酒精摄入等干扰因素影响。

Genome-wide mapping of 5-hydroxymethylcytosines in circulating cell-free DNA as a non-invasive approach for early detection of hepatocellular carcinoma
07-29, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318882

【主编评语】肝细胞癌患者预后效果差，原因之一在于缺乏高度灵敏和特异性诊断标志物。由复旦大学中山医院樊嘉、第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳、美国西北大学Wei Zhang和芝加哥大学Chuan He合作主导发表于Gut的最新报道显示，通过对2552位中国受试者进行循环无细胞DNA（cfDNA）中的5-氢氧甲基胞嘧啶（5hmC）全基因组测绘及分析，开发出一项非入侵性早期肝细胞癌诊断方法，可高效诊断早期肝细胞癌且可区分早期肝细胞癌与乙肝、肝硬化病史。（@Lexi）

国内团队：髓源抑制细胞来源外泌体——结直肠癌干细胞帮凶

Advanced Science[IF:15.804]

① 粒细胞髓源性抑制细胞（G-MDSCs）通过外泌体促进结直肠癌细胞（CRC）干性及肿瘤进展；② G-MDSCs来源外泌体（GM-Exo）高表达S100A9，下调S100A9表达可抑制CRC干性；③ GM-Exo-S100A9促进AOM/DSS诱导的肠炎相关CRC发生；④ 低氧促进HIF-1α依赖的GM-Exo产生，呼吸氧过多可抑制GM-Exo产量，从而抑制CRC干性；⑤ CRC患者肿瘤组织分析显示，MDSCs通过释放外泌性S100A9促进CRC干性及肿瘤细胞生长，CRC患者血浆外泌性S100A9水平远高于健康对照。

Granulocytic Myeloid‐Derived Suppressor Cells Promote the Stemness of Colorectal Cancer Cells through Exosomal S100A9
07-22, doi: 10.1002/advs.201901278

【主编评语】肿瘤干细胞在结直肠癌进展中起到关键作用，髓源性抑制细胞（MDSCs）也可通过不同机制促进结直肠癌发生发展，然而MDSC是否影响结直肠癌细胞干性尚不明确。江苏大学附属人民医院王胜军与团队在Advanced Science发表的最新研究发现MDSC通过释放表达S100A9的外泌体促进结直肠癌细胞干性及肿瘤生长，此发现在结直肠癌患者中得到验证。外泌性S100A9或可作为标志物预测结直肠癌发展。（@Lexi）

国内团队：DNA损伤应答参与结直肠癌脑转移

Nature Communications[IF:11.878]

① 对19组患者匹配的脑转移（BM）、原发性结直肠癌（CRC）和癌旁组织进行全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）；② BM比CRC有更多同源重组缺陷（HRD）和错配修复缺陷（MMRD）突变标签；③ DNA损伤应答（DDR）在早期原发癌出现并在BM中增多，后在相应CRC中被清除；④ BM微卫星不稳定和免疫（CD4+和CD8+ T淋巴细胞）浸润程度比CRC高；⑤ 鉴定了携带BM特异性突变相关基因（SCN7A，SCN5A，SCN2A，IKZF1和PDZRN4），或是脑转移潜在驱动基因。

Genomic signatures reveal DNA damage response deficiency in colorectal cancer brain metastases
07-18, doi: 10.1038/s41467-019-10987-3

【主编评语】结直肠癌脑转移较为罕见，但杀伤力强，目前对于脑转移的基因组景观研究较为缺乏。南京医科大学第一附属医院顾艳宏、束永前与南京医科大学沈洪兵与团队在Nature Communications发文，记录了结直肠癌脑转移进展的基因组标签，鉴定了脑转移治疗临床可控靶点及潜在驱动基因，揭示了DNA损伤应答缺陷与结直肠癌脑转移之间的潜在联系，为脑转移基因突变景观及治疗提供更多思考和理解。（@Lexi）

结直肠癌驱动基因功能验证新手段

PNAS[IF:9.58]

① 建立一个包括Apc和Kras功能缺失突变（AK）的小鼠良性肿瘤来源及人结直肠癌（CRC）来源类器官平台；② 使用CRISPR-Cas9在此平台敲除29个基因（Pten、Smad4和Trp53等）并进行功能验证；③ Acvr1b、Acvr2a和Arid2在CRC中有抑癌基因功能，Trp53与CRC肝转移相关；④ ACVR2A和ACVR1B编码的激活素受体和TGF-β受体同时突变可协同促肿瘤发生；⑤ 该系统可用于检测小鼠肠道类器官及其他类器官驱动基因，也可用于鉴定新的肿瘤驱动基因和药物靶点。

CRISPR-Cas9–mediated gene knockout in intestinal tumor organoids provides functional validation for colorectal cancer driver genes
07-12, doi: 10.1073/pnas.1904714116

【主编评语】基因组测序为结直肠癌提供综合广泛的基因组数据集，且小鼠全基因组睡美人转座子诱变筛选为潜在结直肠癌驱动基因提供综合数据集，但目前大部分潜在驱动基因都缺乏功能验证。发表在PNAS上的最新研究利用CRISPR-Cas9技术在小鼠肿瘤来源类器官中对29个基因进行功能验证，发现部分基因具有抑癌基因功能或与肿瘤转移相关。（@Lexi）

国内团队：lncRNA MALAT1促进结直肠癌发生发展的机制

Cancer Research[IF:8.378]

① 肺腺癌转移相关转录产物-1（MALAT1）是一种与结直肠癌发展相关的长链非编码RNA；② 纳入1078名结直肠癌患者及1175名健康人进行病例-对照研究；③ MALAT1 rs664589的CG/GG基因型与结直肠癌风险增加、患者的总生存率降低及预后较差相关；④ 体内/外实验表明，MALAT1 rs664589上的C-G突变促进了结直肠癌发生及转移；⑤ 机制上，miR-194-5p可靶向结合并降解MALAT1，MALAT1 rs664589上的C-G突变改变了其与miR-194-5p的结合，导致MALAT1的表达增加。

MALAT1 rs664589 polymorphism inhibits binding to miR-194-5p contributing to colorectal cancer risk, growth and metastasis
07-16, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0773

【主编评语】肺腺癌转移相关转录产物-1（MALAT1）——一种长链非编码RNA，与结直肠癌的发生发展相关。来自首都医科大学的陈瑞团队在Cancer Research上发表的一项最新研究，发现MALAT1上的一个特定SNP与结直肠癌风险增加相关，并与结直肠癌患者较短的总生存期及较差的预后相关。机制上，该SNP通过改变MALAT1与microRNA miR-194-5p的结合，抑制了MALAT1的降解。（@沈志勋）

国内团队：泛素连接酶促进结直肠癌转移

Oncogene[IF:6.634]

① 分析50对结直肠癌（CRC）和癌旁组织，发现TRIM65在CRC中表达上调，且与更坏预后和转移相关；② TRIM65过表达促进KM12移植瘤增殖、入侵和转移，TRIM65敲低可抑制该过程；③ TRIM65将Rho GTPase激活蛋白（GAP）ARHGAP35泛素化使之降解，增强Rho GTPase活性，促进细胞迁移；④ TRIM65通过重塑肌动蛋白和微管细胞骨架增强癌细胞迁移能力，促进其向肝、肺转移；⑤ 在CRC中磷酸化TRIM65或可削弱其致癌活性。

Ubiquitin ligase TRIM65 promotes colorectal cancer metastasis by targeting ARHGAP35 for protein degradation
07-22, doi: 10.1038/s41388-019-0891-6

【主编评语】作为E3泛素连接酶，TRIM65在调节不同细胞甚至肿瘤进展过程中起到关键作用。中山大学第六附属医院团队在Oncogene上最新发表的文章指出TRIM65与结直肠癌转移及更坏预后相关。除此之外，该团队还发现了TRIM65新底物——ARHGAP35。ARHGAP35是一种Rho GTPase激活蛋白，被TRIM65泛素化后降解，导致Rho GTPase长期激活，从而促进细胞增殖与转移。TRIM65–ARHGAP35互做或可成为潜在的结直肠癌治疗靶点。（@Lexi）

结直肠癌患者日渐年轻化

Cancer[IF:6.102]

① 分析美国国家癌症数据库2004-2015年结直肠癌（CRC）患者数据，共130,165位50岁以下（年轻）和1,055,598位50岁以上患者；② 在所有CRC患者中，年轻患者比例增加，2015年占比12.2%，2004年占比10.0%；③ 年轻成年患者疾病进展分期更靠后，III/IV期患者中年轻患者占比51.6%；④ 年轻男性患者中，只有非西班牙裔白人患者数量增加，年轻女性患者中，西班牙裔和非西班牙裔白人患者数量都增加；⑤ 更高收入年轻患者比例增加更多，且城市患者比例增加。

Recent trends in the age at diagnosis of colorectal cancer in the US National Cancer Data Base, 2004-2015
07-22, doi: 10.1002/cncr.32347

【主编评语】各类数据显示，最近数十年美国50岁以下人群结直肠癌发病率有所增加，这意味着国家癌症指南建议的结直肠癌起始筛查年龄应有所修改。该回顾性研究分析了美国国家癌症数据库2004-2015年结直肠癌（CRC）患者数据，结果显示50岁以下患者比例确有增加，且更年轻的患者疾病进展分期更靠后。该研究报告可为结直肠癌筛查指南提供修改依据。（@Lexi）

国内团队：食管鳞癌和贲门癌的肿瘤和非肿瘤组织的菌群组成

Cancer[IF:6.102]

① 分析中国67例食管鳞癌（ESCC）和36例贲门癌（GCA）的肿瘤和非肿瘤样本的微生物群落；② ESCC和GCA组织的菌群都主要由厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门组成；③ 对于ESCC，与非肿瘤组织相比，肿瘤组织含更多的梭杆菌属和更少的链球菌属；④ 对于GCA，与肿瘤组织相比，非肿瘤组织的螺杆菌属丰度更高、α多样性更低；⑤ 比较ESCC和GCA的非肿瘤组织，二者的菌群组成和α多样性都有显著差异，而ESCC和GCA的肿瘤组织相比α多样性无显著差异。

Microbial characterization of esophageal squamous cell carcinoma and gastric cardia adenocarcinoma from a high‐risk region of China
07-29, doi: 10.1002/cncr.32403

【主编评语】中国医学科学院北京协和医学院魏文强团队近期在Cancer发表研究，对我国的食管鳞癌和贲门癌（食管-胃交界处的肿瘤）患者的肿瘤和非肿瘤样本的菌群进行了初步分析。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：Lexi，沈志勋，李丹宜

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